Bác sĩ nói gì về khả năng di truyền của bệnh Gút?

Bác sĩ nói gì về khả năng di truyền của bệnh Gút?

23/04/2018 0 By admin

Những nghiên cứu khoa học gần đây đã cho phép xác định một số yếu tố di truyền có liên quan đến một số bệnh nhân gút liên quan đến hoạt động của gen vận chuyển ABCG2 (ATP-binding cassette G2)

Gút là dạng viêm khớp mạn tính phổ biến. Theo thống kê, bệnh này hình thành ở ở khoảng 8,3 triệu người ở Hoa Kỳ, 6,4 triệu người ở châu Âu và 2,9 triệu người ở Nhật Bản vào năm 2008(1, 2). Bệnh đặc trưng bởi nồng độ urate trong máu cao gây ra các cơn đau viêm cấp tính dữ dội.

Bác sĩ nói gì về khả năng di truyền của bệnh Gút?

Trong những năm gần đây, các nghiên cứu cũng xác định yếu tố di truyền cũng là một trong những nguyên nhân gây ra bệnh gút. Các đa hình khác nhau của gen vận chuyển ABCG2 (có chức năng mã hoá protein và đào thải urate qua thận trước khi gây ảnh hưởng cho cơ thể) đã được xác định là có liên quan đến nồng độ urate huyết thanh cao và bệnh gút. Trong số đó, một đa hình của ABCG2 là Q141K ngày càng được quan tâm vì nhiều bằng chứng cho thấy có liên quan đến việc làm giảm gấp đôi lượng acid uric được bài tiết.

Nguyên nhân gây tăng acid uric máu và bệnh gút

Theo lý thuyết khoa học, Gút là một rối loạn gây ra bởi sự trao đổi chất urate bị suy giảm, dẫn đến nồng độ urate huyết thanh cao (tăng acid uric máu) và sự hình thành tinh thể urate tích lũy trong các khớp. Mặc dù tăng acid uric máu có khả năng không gây ra các triệu chứng, đây vẫn có thể là tình trạng tiền thân của sự phát triển bệnh gút. Tuy nhiên nhiều người có huyết thanh cao lại không bao giờ bị gút, nguy cơ này thường thay đổi tùy thuộc vào mức độ tăng acid uric máu cụ thể.

Urate là chất chuyển hóa cuối cùng của quá trình chuyển hóa purine ngoại sinh và nội sinh. Một phần ba lượng urate được bài tiết qua đường tiêu hóa, và 2/3 qua thận, mặc dù 90% urate được lọc bởi thận được tái hấp thu(3).

Bên cạnh đó, nồng độ urate huyết thanh cao và bệnh gút còn do yếu tố khác ảnh hưởng như: dinh dưỡng, thuốc men, giới tính, tuổi tác, môi trường và đặc biệt là di truyền.

Khoảng 90% các cá nhân tăng acid uric máu có bài tiết urate thận suy giảm trong khi khoảng 10% trong số đó sản xuất quá mức urate(4). Việc sản sinh quá mức có thể là do các nguyên nhân có được như ăn thức ăn giàu purine, thừa cân, ăn uống đường fructose và uống rượu — sau đó gây tăng dị hoá ATP thành AMP, tiền thân của acid uric.

Một số bệnh (cụ thể như rối loạn tăng sinh và tăng bạch cầu hạt, bệnh vẩy nến và thiếu máu tán huyết) có liên quan đến tăng sản xuất axit nucleic, cũng có thể dẫn đến tăng acid uric máu. Liên quan đến yếu tố di truyền, các chuyên gia cho rằng sự hiện diện của các đột biến enzym tham gia vào quá trình chuyển hóa purine cũng là nguyên nhân gây tăng acid uric máu và bệnh gút(3,4).

Nhiều yếu tố và bệnh cũng đã được mô tả là yếu tố gây ảnh hưởng đến việc đào thải urate chẳng hạn như rối loạn thận di truyền gây ra các dạng bệnh gút trong gia đình dù khác biệt về mặt lâm sàng. Đột biến trong các gen uromodulin và renin có liên quan đến tăng acid uric máu, khiến bệnh gút và suy thận tiến triển.

Một đột biến trong gen aldolase B gây ra bệnh không dung nạp fructose di truyền ở bệnh nhân (cơ thể thiếu protein cần thiết để phá vỡ fructose), phần lớn bệnh này cũng có biểu hiện tăng acid uric máu và hình thành bệnh gút.

Tăng huyết áp cũng đã được mô tả như một yếu tố nguy cơ làm tăng acid uric máu hoặc bệnh gút, một phần là do khả năng bài tiết urate thận giảm. Sử dụng thuốc lợi tiểu, phơi nhiễm chì, và liệu pháp ức chế miễn dịch cyclosporin cũng ảnh hưởng đến bài tiết urate qua thận(3,4).

Nguyên nhân di truyền bệnh Gút

Trong khi hầu hết bệnh gút đều có thể được khắc phục bằng những thay đổi về chế độ ăn uống, khoảng 10% người da trắng vẫn bị ảnh hưởng bởi gút vì gen ABCG2 có chứa dạng đột biến Q141K. Con số này thấp hơn (khoảng 3%) đối với người Mỹ gốc Phi và cao hơn nhiều (31%) ở người châu Á.

Bác sĩ nói gì về khả năng di truyền của bệnh Gút?

Gen ABCG2 và dạng đột biến Q141K có liên quan đến bệnh gút di truyền ở nam giới

Các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ gen (GWAS – genome-wide association study) là một kỹ thuật nghiên cứu được phát triển gần đây để xác định các đa hình DNA phân bố trên các quần thể lớn khác nhau và cho phép xác định các yếu tố di truyền phổ biến ảnh hưởng đến sức khỏe và bệnh tật con người. Kể từ năm 2008, các GWAS khác nhau đã xác định được 9 loci DNA (vị trí của gen trên nhiễm sắc thể) liên quan đến nồng độ urat huyết thanh, trong đó có 4 locus (vị trí của một trình tự ADN) liên quan đến bệnh gút trong một số quần thể(6-9).

Bốn locus liên quan đến bệnh gút này đều tương ứng với các chất vận chuyển urate nằm trong các tế bào biểu mô ở các ống thận.

Bác sĩ nói gì về khả năng di truyền của bệnh Gút?

Vận chuyển urate trong tế bào biểu mô thận

Các locus liên kết mạnh nhất với bệnh gút tương ứng với GLUT9, còn được gọi là SLC2A9. Trái ngược với ba locus khác có liên quan đến tăng nguy cơ bệnh gút, một số biến thể của GLUT9 có liên quan đến khả năng làm giảm nguy cơ gút.

Vận chuyển urate chủ yếu được thực hiện ở gan và thận nhưng cũng được tìm thấy trong sụn ở người, ở đó, urate vẫn có khả năng lắng đọng. Ban đầu SLC2A9 được xác định là một chất vận chuyển glucose / fructose, sau đó các nghiên cứu khác đã chứng minh rằng SLC2A9 cũng có thể vận chuyển urate trong quá trình tái hấp thu ở thận(10).

Bác sĩ nói gì về khả năng di truyền của bệnh Gút?

Một số gen có thể làm giảm khả năng bài tiết axit uric, một số khác làm giảm nguy cơ bệnh gút

SLC2A9 tồn tại dưới dạng hai đồng phân khác nhau trong các tế bào biểu mô thận. Một số biến thể của SLC2A9 có liên quan đến hypouricemia (tăng axit uric máu) và nguy cơ bệnh gút thấp hơn. Thay vì làm suy giảm chức năng protein, các biến thể có thể ảnh hưởng đến mức biểu hiện tương đối của hai đồng dạng, dẫn đến giảm tái hấp thu và tăng bài tiết axit uric.

Các locus thứ hai liên quan đến bệnh gút tương ứng với gen mã hóa chất vận chuyển URAT1. Gen này được nhân bản vào năm 2002 và ngay lập tức được xác định là một chất trao đổi anion hữu cơ urate, tái hấp thu urate. URAT1 SNPs cũng được chứng minh có liên quan đến hiện tượng tăng acid uric máu. Một GWAS thực hiện năm 2009 cho thấy một vài locus làm tăng nguy cơ bệnh gút(7).

Các locus thứ ba liên quan đến bệnh gút là gen mã hóa protein vận chuyển phosphate natri thận 1 NPT1. Sau khi phát hiện ra mối liên kết của NPT1 với bệnh gút thông qua GWAS(7). Một số đa đa hình đơn nucleotide khác trong gen NPT1 cũng liên quan đến tăng nguy cơ bệnh gout ở người(11).

Các locus cuối cùng liên quan đến bệnh gút tương ứng với gen ABCG2, là một gen vận chuyển có liên quan đến sức đề kháng.

Từ kết quả nghiên cứu trên, các chuyên gia cho rằng, việc xác định vai trò sinh lý cho gen ABCG2 đã mở ra những con đường mới trong đó gen này có thể trở thành một mục tiêu quan trọng cho điều trị lâm sàng bệnh gút trong tương lai, đặc biệt là các trường hợp gút do di truyền gây ra.

Tài liệu tham khảo

  1. Brook RA, Forsythe A, Smeeding JE, Lawrence Edwards N. Chronic gout: epidemiology, disease progression, treatment and disease burden. Curr Med Res Opin. 2010;26:2813–21.
  2. Zhu Y, Pandya BJ, Choi HK. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: The National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum. 2011;63:3136–41.
  3. Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010;375:318–28. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60883-7.
  4. Riches PL, Wright AF, Ralston SH. Recent insights into the pathogenesis of hyperuricaemia and gout. Hum Mol Genet. 2009;18:R177–84. doi: 10.1093/hmg/ddp369.
  5. Yang Q, Guo CY, Cupples LA, Levy D, Wilson PW, Fox CS. Genome-wide search for genes affecting serum uric acid levels: the Framingham Heart Study. Metabolism. 2005;54:1435–41. doi: 10.1016/j.metabol.2005.05.007.
  6. Dehghan A, Kottgen A, Yang Q, Hwang SJ, Kao WL, Rivadeneira F, Boerwinkle E, Levy D, Hofman A, Astor BC, Benjamin EJ, van Duijn CM, Witteman JC, Coresh J, Fox CS. Association of three genetic loci with uric acid concentration and risk of gout: a genome-wide association study. Lancet. 2008;372:1953–61. doi: 10.1016/S0140-6736(08)61343-4.
  7. Kolz M, Johnson T, Sanna S, Teumer A, Vitart V, Perola M, Mangino M, Albrecht E, Wallace C, Farrall M, Johansson A, Nyholt DR, Aulchenko Y, Beckmann JS, Bergmann S, Bochud M, Brown M, Campbell H, EUROSPAN Consortium. Connell J, Dominiczak A, Homuth G, Lamina C, McCarthy MI, ENGAGE Consortium. Meitinger T, Mooser V, Munroe P, Nauck M, Peden J, et al. Meta-analysis of 28,141 individuals identifies common variants within five new loci that influence uric acid concentrations. PLoS Genet. 2009;5:e1000504. doi: 10.1371/journal.pgen.1000504.
  8. Li S, Sanna S, Maschio A, Busonero F, Usala G, Mulas A, Lai S, Dei M, Orrù M, Albai G, Bandinelli S, Schlessinger D, Lakatta E, Scuteri A, Najjar SS, Guralnik J, Naitza S, Crisponi L, Cao A, Abecasis G, Ferrucci L, Uda M, Chen WM, Nagaraja R. The GLUT9 gene is associated with serum uric acid levels in Sardinia and Chianti cohorts. PLoS Genet. 2007;3:e194.
  9. Wallace C, Newhouse SJ, Braund P, Zhang F, Tobin M, Falchi M, Ahmadi K, Dobson RJ, Marcano AC, Hajat C, Burton P, Deloukas P, Brown M, Connell JM, Dominiczak A, Lathrop GM, Webster J, Farrall M, Spector T, Samani NJ, Caulfield MJ, Munroe PB. Genome-wide association study identifies genes for biomarkers of cardiovascular disease: serum urate and dyslipidemia. Am J Hum Genet. 2008;82:139–49.
  10. Vitart V, Rudan I, Hayward C, Gray NK, Floyd J, Palmer CN, Knott SA, Kolcic I, Polasek O, Graessler J, Wilson JF, Marinaki A, Riches PL, Shu X, Janicijevic B, Smolej-Narancic N, Gorgoni B, Morgan J, Campbell S, Biloglav Z, Barac-Lauc L, Pericic M, Klaric IM, Zgaga L, Skaric-Juric T, Wild SH, Richardson WA, Hohenstein P, Kimber CH, Tenesa A, et al. SLC2A9 is a newly identified urate transporter influencing serum urate concentration, urate excretion and gout. Nat Genet. 2008;40:437–42.
  11. Urano W, Taniguchi A, Anzai N, Inoue E, Kanai Y, Yamanaka M, Endou H, Kamatani N, Yamanaka H. Sodium-dependent phosphate cotransporter type 1 sequence polymorphisms in male patients with gout. Ann Rheum Dis. 2010;69:1232–4.